Азилсартан медоксомил новые возможности в лечении артериальной гипертонии

Азилсартан

Содержание

Латинское название [ править ]

Фармакологическая группа [ править ]

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)

Характеристика вещества [ править ]

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип)

Фармакология [ править ]

Фармакологическое действие — антигипертензивное.

Азилсартана медоксомил — это пролекарство для приема внутрь. Азилсартана медоксомил быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами АТ1 в различных тканях. Ангиотензин II является первичным вазоактивным гормоном РААС с эффектами, включающими вазоконстрикцию, сердечную стимуляцию, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона, и как следствие — почечную реабсорбцию натрия.

Блокада АТ1-рецепторов ингибирует отрицательный регулирующий ответ ангиотензина II на секрецию ренина, но итоговое повышение в плазме активности ренина и уровня циркулирующего ангиотензина II не подавляет антигипертензивный эффект азилсартана.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 нед применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 нед. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.

Синдром отмены (резкое повышение АД после внезапной отмены препарата) после длительной (в течение 6 мес) терапии препаратом не наблюдался.

Влияние на процессы реполяризации

Оценка потенциала препарата увеличивать интервал QT/QTc проводилась у здоровых добровольцев во время исследования QT/QTc. При применении в дозе 320 мг увеличение интервала QT/QTc не отмечено.

Азилсартана медоксомил является пролекарством. После приема внутрь он превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из ЖКТ под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишечнике и печени.

Расчетная абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила при приеме внутрь составляет примерно 60% по данным профиля концентраций в плазме крови. Cmax азилсартана в плазме крови в среднем достигается в течение 1,5–3 ч после приема препарата внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана.

Vd азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами плазмы крови. Связь с белками плазмы крови сохраняется постоянной при концентрации азилсартана в плазме крови, значительно превышающей диапазон, достигаемый при приеме рекомендуемых доз.

Исследования на животных с радиоактивными метками показали, что количество азилсартана, проникающего через ГЭБ, минимально.

Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляют соответственно 50 и менее 1% по сравнению с азилсартаном. М-I и М-II не влияют на фармакологическую активность препарата. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник, так и почками. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила, около 55% (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% — в виде азилсартана, 19 % — в виде метаболита М-II) — в моче. T1/2 азилсартана составляет около 11 ч и почечный клиренс — около 2,3 мл/мин. Css азилсартана достигается в течение 5 дней, и его кумуляция в плазме крови при однократном ежедневном применении не происходит.

Фармакокинетика азилсартана в азилсартана медоксомиле пропорциональна дозировке в диапазоне доз от 20 до 320 мг после однократного или многократного приема внутрь.

Применение [ править ]

Азилсартан: Противопоказания [ править ]

  • повышенная чувствительность к азилсартану и другим компонентам препарата;
  • одновременный прием алискирена у пациентов с сахарным диабетом;
  • тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствует опыт применения);
  • беременность;
  • возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью [ править ]

Пациентки, планирующие беременность, должны начать терапию альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности для беременных. Сразу после подтверждения беременности следует прекратить прием азилсартана, и, если это необходимо, начать курс лечения препаратами, разрешенными для применения во время беременности.

По причине отсутствия опыта применения азилсартана у женщин в период грудного вскармливания не рекомендуется его применение у данной категории пациентов.

Азилсартан: Побочные действия [ править ]

Частота побочных реакций азилсартана определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1/1000, Поиск

Использованные источники: wikimed.pro

Азилсартана медоксомил: новые возможности в лечении артериальной гипертонии. Фармакологические свойства

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) в современных рекомендациях и реальной клинической практике.

Среди антигипертензивных препаратов лекарства, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), используются наиболее часто в связи с их эффективностью и благоприятным профилем переносимости. При этом среди всех классов антигипертензивных препаратов БРА характеризуются наилучшей переносимостью [1]. Хорошо известен нефропротективный эффект [2, 3], при этом некоторые БРА также снижают смертность у пациентов с сердечной недостаточностью и после инфаркта миокарда [4—6]. Способность БРА к органопротекции и улучшению сердечно-сосудистого прогноза обусловлена преимущественно собственно снижением артериального давления (АД) [7].

Антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты БРА связаны с ослаблением эффектов ангиотензина II (АТII) вследствие селективной блокады рецепторов АТII 1-го типа (АТ1). Дополнительным механизмом является реактивная гиперактивация РААС и стимуляция рецепторов АТII 2-го типа (АТ2). Активность РААС, пол и возраст пациентов не влияют на антигипертензивную эффективность БРА. Кроме того, у БРА нет «ускользания» антигипертензивного эффекта, поскольку их действие не зависит от пути образования АТII.

БРА занимают прочные позиции в национальных и международных рекомендациях по лечению больных артериальной гипертонией (АГ) [8—10]. За последние годы показания к применению БРА существенно расширились. К ранее имевшимся показаниям (диабетическая нефропатия, протеинурия/микроальбуминурия, хроническая сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда левого желудочка, пароксизмальная мерцательная аритмия, кашель при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — АПФ и т.д.) добавили такие, как ишемическая болезнь сердца, недиабетическая нефропатия, дисфункция левого желудочка, пожилой возраст (табл. 1) [8].

Таблица 1. Преимущественные показания к назначению БРА [8]

В рекомендациях американского общества по АГ (American Society of Hypertension — ASH) и международного общества по АГ (International Society of Hypertension — ISH) в 2014 г. впервые сформулировано принципиально новое положение о месте сартанов в лечении пациентов с АГ (табл. 2) [10]. Эксперты заключили: «БРА хорошо переносятся. Поскольку они не вызывают кашля, редко приводят к ангионевротическому отеку и характеризуются сопоставимыми с ингибиторами АПФ эффектами и преимуществами, они предпочтительны по сравнению с ингибиторами АПФ. Поскольку БРА не дают дозозависимых нежелательных эффектов, разумно начинать лечение ими в средних и даже максимальных одобренных дозах».

Результаты национальных и международных исследований свидетельствуют о существенном увеличении частоты назначения БРА пациентам с АГ в последнее десятилетие. Так, по данным крупного общероссийского исследования по изучению реальной практики лечения пациентов с АГ ПИФАГОР (Первое Исследование Фармакоэпидемиологии Артериальной Гипертонии, Ограниченное Россией) доля пациентов с АГ, получающих терапию БРА, возросла в 9,6 раза с 2002 по 2013 г. (рис. 1) [11—13], а по данным исследования The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), в США — с 10,6 до 22,1% в период с 2001 по 2010 г. (рис. 2) [14].

Азилсартан — восьмой сартан, одобренный для клинического применения (в США, Европе, Российской Федерации одобрен как азилсартана медоксомил в 2011, 2012, 2014 гг. соответственно, в 2012 г. — в Японии в форме азилсартана). Какие характеристики азилсартана могут мотивировать врача отдать ему предпочтение перед другими БРА?

Таблица 2. Рекомендации ASH/ISH 2014 г. по алгоритму антигипертензивной терапии для пациентов, у которых АГ — единственное/основное состояние [10]

Примечание. * — предпочтительны АК, но ТД могут быть дешевле; ** — предпочтительны БРА, так как несмотря на меньшую стоимость ингибиторы АПФ могут вызывать кашель и ангионевротический отек; АГ — артериальная гипертония; АК — антагонисты кальция; ТД — тиазидные диуретики; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.

Структура и фармакодинамические свойства азилсартана. Азилсартана медоксомил — новый, активный при приеме внутрь, длительно действующий БРА. Азилсартан структурно схож с кандесартаном, за исключением наличия в молекуле 5-членного окси-оксадиазольного кольца вместо тетразольного кольца (рис. 3) [15]. Тетразольное кольцо, помимо кандесартана, имеют в своей структуре ирбесартан, олмесартан, лозартан и валсартан. Ни один из одобренных для применения БРА, кроме азилсартана, не имеет оксадиазольного кольца.

Сродство азилсартана к рецепторам АТ1 более чем в 10 000 раз превышает таковое к рецепторам АТ2 [16]. Азилсартан, как и кандесартан, имеет очень высокое сродство к рецепторам АТ1. Это подтверждается тем, что значения концентрации сартана, которые ингибируют соединение ATII с рецептором, находятся в низком наномолярном диапазоне. Азилсартан подавляет специфическое соединение AТII с рецепторами АТ1 человека при концентрации IC50 2,6 нМ (IC50 — концентрация, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного 125 I(Sar1-IIe8)АТII с мембраной клеток, содержащих рецепторы АТ1 человека). В эксперименте установлено, что потенциал ингибирования связывания АТII с рецептором у азилсартана был приблизительно в 2 раза выше, чем у олмесартана и телмисартана, в 5—20 раз выше, чем у ирбесартана и валсартана (табл. 3) [16].

Таблица 3. Концентрация сартана, которая ингибирует соединение 50% радиоактивно меченного АТII с мембраной клеток, содержащих человеческие рецепторы АТ1 (IC50) [16]

Результаты исследований in vitro свидетельствуют об очень низкой скорости диссоциации азилсартана из связи с рецепторами АТ1, что отличает его от других сартанов [16]. Следует подчеркнуть, что азилсартан остается соединенным с рецепторами даже после вымывания, в отличие от олмесартана, телмисартана, валсартана и ирбесартана (рис. 4) [16]. При этом после вымывания, потенциал блокирования соединения АII с рецепторами у азилсартана превышает таковой у других сартанов уже в 30—1000 раз (см. табл. 3). Это свойство азилсартана обусловлено тем, что оксадиазольное кольцо в большей степени, чем тетразольное кольцо способно взаимодействовать с аминокислотными остатками Gin257, Lys199 и Asn295 рецепторов АТ1.

В клеточном исследовании азилсартана медоксомил подавлял аккумуляцию инозитол-1-фосфата (IC50 9,2 нМ), индуцированную АТII, и вымывание не влияло на этот эффект. Напротив, олмесартан и валсартан подавляли аккумуляцию инозитол-1-фосфата при концентрациях IC50 12,2 и 59,8 нМ соответственно, и их активность значительно снижалась после вымывания.

Азилсартан является неконкурентным антагонистом АТII, т.е. даже при условии повышения уровня АТII (например, в ответ на уменьшение объема циркулирующей крови) он не может быть вытеснен из мест связывания. Такой механизм связи с рецепторами АТ1 называют непреодолимым, или необратимым. Лозартан и эпросартан обратимо связываются с рецепторами АТ1 и являются конкурентыми антагонистами AТII, в то время как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Предполагается, что эффективность БРА может быть обусловлена не только степенью сродства сартана к рецепторам, но и молекулярным взаимодействием с рецептором АТ1 или способностью сартана индуцировать обратный агонизм [17]. Обратный агонизм может подавлять конституциональную активность рецепторов АТ1, что может иметь клинические последствия (замедление прогрессирования заболеваний) [18]. Экспериментальные данные свидетельствуют о наличии у азилсартана медоксомила свойств обратного агониста рецепторов АТ1 [16].

Азилсартан дозозависимо подавляет прессорный эффект АТII. Показано, что однократная доза азилсартана, эквивалентная 32 мг азилсартана медоксомила, подавляет максимальный прессорный эффект АТII на 90% при пиковой концентрации и на 60% — через 24 ч. После однократного и многократного приема азилсартана медоксомила здоровыми лицами концентрации АТI и АТ II в плазме, активность ренина плазмы увеличивались, а концентрация альдостерона — снижалась. Не наблюдалось клинически значимых эффектов в отношении концентрации калия и натрия сыворотки. Не выявлено удлинения интервалов QT/QTc при приеме азилсартана в дозе 320 мг.

Фармакокинетические свойства азилсартана. Азилсартана медоксомил является пролекарством. После приема внутрь он превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время всасывания из желудочно-кишечного тракта при участии фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Наряду с этим в гидролизе азилсартана медоксомила в азилсартан участвуют эстеразы плазмы.

Всасывание. Расчетная биодоступность азилсартана составляет около 60%. Различия физико-химических характеристик азилсартана и кандесартана (оксадиазольное вместо тетразольного кольца) предопределяют более высокую липофильность азилсартана и, как следствие, его более высокую биодоступность [15]. В целом биодоступность азилсартана, наряду с таковой ирбесартана, наибольшая в классе БРА (табл. 4).

Таблица 4. Фармакокинетические свойства сартанов [19—21]

Использованные источники: bpcv-risk.com

Новые терапевтические возможности контроля артериальной гипертензии: современный антагонист рецепторов ангиотензина – Эдарби® (азилсартана медоксомил)

О статье

Для цитирования: Новые терапевтические возможности контроля артериальной гипертензии: современный антагонист рецепторов ангиотензина – Эдарби® (азилсартана медоксомил) // РМЖ. 2014. №23. С. 1674

Артериальная гипертензия (АГ) в современном мире стала проблемой глобального масштаба: борьба с этим грозным заболеванием включена в национальные программы здравоохранения всех развитых и многих развивающихся стран мира. Повышенное внимание к АГ основано на результатах масштабных эпидемиологических и клинических исследований, которые неоднократно демонстрировали выраженное неблагоприятное влияние повышенного АД на риск кардиоваскулярных событий, в т. ч. смерти от сердечно-сосудистых причин [1]. В частности, доказана прямая взаимосвязь между повышенным АД и ростом как заболеваемости, так и смертности, связанных с инсультами и ишемической болезнью сердца (ИБС) [2]. Именно поэтому в настоящее время актуален поиск оптимальных средств для успешной терапии АГ.

Фармацевтическая компания «Такеда», создавшая в свое время кандесартан, разработала современный блокатор рецепторов АТ II (БРА II), обладающий улучшенной фармакокинетикой, – препарат азилсартана медоксомил под торговым наименованием Эдарби®.
В феврале 2011 г. Эдарби® был одобрен FDA для лечения АГ у взрослых, а в начале 2012 г. препарат появился на фармацевтическом рынке Европы. В России Эдарби® одобрен Министерством здравоохранения РФ в феврале 2014 г., доступные дозировки – 40 мг и 80 мг.

Эдарби® – пролекарство с активным метаболитом
Действующее вещество препарата – азилсартана медоксомил, является специфическим антагонистом рецепторов к ангиотензину II [3].
После приема внутрь, посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте и печени, азилсартана медоксомил превращается в активную форму – азилсартан, высокоселективный антагонист рецепторов ангиотензина. Биодоступность препарата составляет 60%, он достигает максимальной концентрации в крови за 1,5–3 ч. 55% препарата выводится из организма через желудочно-кишечный тракт, 42% – почками. Фармакокинетика азилсартана не зависит от приема пищи.

Эффективность терапии доказана
Основное действие препарата азилсартан – гипотензивное. Показание для применения препарата – эссенциальная гипертензия.
1. Азилсартан действует более эффективно по сравнению с другими сартанами: по данным клинического измерения и суточного мониторирования АД показано статистически достоверное превосходство в снижении АД по сравнению с препаратами валсартан [4], кандесартан [5] и олмесартан [6].
2. Азилсартан действует быстро: в течение 2–х нед. терапия Эдарби® приводит к такому же снижению АД, что и терапия валсартаном в течение
4-х нед. [4].
3. Азилсартан обеспечивает контроль АД на протяжении 24 часов: прием 1 таблетки препарата поможет удержать систолическое АД на уровне целевого (ниже 140 мм рт. ст.) даже в предутренние часы. В клиническом сравнении препарата с олмесартаном (40 мг/сут) и валсартаном (320 мг/сут) [7] доказан более эффективный 24-часовой контроль АД при приеме азилсартана.
В экспериментальных исследованиях было показано, что Эдарби® связывается с рецепторами к ангиотензину более прочно, чем другие БРА (олмесартан, телмисартан, валсартан). Именно этим объясняется более быстрый, длительный и выраженный антигипертензивный эффект препарата.
Более эффективный контроль АД существенно улучшает прогноз пациентов с АГ, ведь у них уменьшение давления даже на 5 мм рт. ст. снижает риск смерти от инсульта на 14% и от ИБС – на 9% [8, 9].
Помимо эффективного снижения АД азилсартан (Эдарби®) продемонстрировал ряд дополнительных благоприятных эффектов в экспериментальных исследованиях: повышение толерантности к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину, увеличение экспрессии PPAR-γ и адипонектина [10], а также снижение прогрессирования альбуминурии, протеинурии [11] и подавление пролиферации клеток сосудистой стенки [12].

Благоприятный профиль безопасности
Безопасность лечения Эдарби® оценена в общей сложности у 4 814 пациентов, получавших терапию азилсартаном в разных дозировках. В большинстве случаев нежелательные реакции были легкими и не зависели от дозировки препарата, пола и возраста пациентов. Частота побочных эффектов сопоставима с таковыми у других сартанов.
Антигипертензивные препараты из группы сартанов демонстрируют высокую эффективность. Они являются препаратами выбора для лечения АГ в сочетании со многими сопутствующими заболеваниями. Высокая антигипертензивная активность и благоприятный профиль безопасности азилсартана медоксомила могут обеспечить лучшую приверженность пациентов к долгосрочной терапии и оптимальный контроль АД у пациентов.

Сведения о компании «Такеда»
Успешная деятельность компании «Такеда» насчитывает более 230 лет. Компания была основана в 1781 г., стала корпорацией в 1925 г. Ранее география присутствия «Taкеда» в основном ограничивалась фармацевтическими рынками Японии и США, однако в настоящее время благодаря приобретению компании «Никомед» «Такеда» вышла за существовавшие ранее границы. В настоящее время компания «Такеда» является крупнейшим фармпроизводителем в Азии и Японии, входит в топ-15 фармацевтических компаний мира. Ее штат насчитывает более 19 тыс. человек в 90 странах. Компания разрабатывает и производит лекарственные препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических расстройств, воспалительных процессов, заболеваний в области гастроэнтерологии, неврологии, а также онкологии.

Использованные источники: www.rmj.ru

Новые терапевтические возможности контроля гипертонии: современный антагонист рецепторов ангиотензина – Эдарби (азилсартана медоксомил)

В феврале 2011г. Эдарби ® был одобрен FDA для лечения АГ у взрослых, а в начале 2012 года средство появилось на фармацевтическом рынке Европы. Эдарби ® — первый зарегистрированный в России препарат из портфеля компании «Такеда» – одобрен Министерством Здравоохранения РФ в дозировке 20 мг, 40 мг и 80 мг.

Эдарби ® — пролекарство с активным метаболитом

Действующее вещество препарата – азилсартана медоксомил – это специфический антагонист рецепторов ангиотензина II [3].

После приема внутрь, посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте и печени, азилсартана медоксомил превращается в активную форму азилсартана, высокоселективную форму антагониста рецепторов ангиотензина. Биодоступность препарата составляет 60%, он достигает максимальной концентрации в крови за 1,5–3 часа. На 55% выводится из организма через желудочно-кишечный тракт, на 42% – почками. Фармакокинетика азилсартана не зависит от приема пищи.

Эффективность терапии доказана
Азилсартан выполняет главную функцию антигипертензивного препарата – снижение артериального давления (АД).

1. Азилсартан действует эффективнее, по сравнению с другими сартанами:

  • по данным клинического измерения и суточного мониторирования, показано статистически достоверное превосходство в снижении АД по сравнению с препаратами валсартан [4], кандесартан [5] и олмесартан[6] ;
  • продемонстрирована минимальная по сравнению с другими сартанами средняя ингибирующая концентрация (IC50) азисартана, необходимая для 50% ингибирования связи с рецептором.

    2. Азилсартан действует быстро: по результатам исследования, эффект на 2-й неделе терапии азилсартаном сравним с эффектом на 4-й неделе терапии валсартаном [4].

    3. Азилсартан обеспечивает контроль АД на протяжении 24 часов: прием 1 таблетки препарата поможет удержать систолическое АД на уровне целевого (ниже 140 мм рт. ст.) даже в предутренние часы. В клиническом сравнении препарата с олмесартаном (40 мг/день) и валсартаном (320 мг/день) [7] доказан более эффективный 24-х часовой контроль АД при приеме азилсартана

    Более эффективный контроль АД существенно улучшает прогноз пациентов с АГ, ведь уменьшение давления даже на 5 мм рт. ст. снижает риск смертности от инсульта на 14% и от ИБС — на 9%. (8,9)

    Помимо эффективного снижения АД, азилсартан (Эдарби ® ) продемонстрировал ряд дополнительных благоприятных эффектов в экспериментальных исследованиях: повышение толерантности к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину, увеличение экспрессию PPAR-γ и адипонектина[10] , а также снижение прогрессирования альбуминурии, протеинурии [11] и подавление пролиферацию клеток сосудистой стенки [12].

    Благоприятный профиль безопасности
    Безопасность лечения Эдарби ® оценена в общей сложности у 4 814 пациентов, получавших лечение Эдарби ® в дозировке 20, 40 и 80 мг. В большинстве случаев нежелательные реакции — лёгкие и не зависят от дозировки препарата, пола и возраста пациентов. Частота побочных эффектов сопоставима с таковыми у других сартанов.

    Антигипертензивные препараты из группы сартанов демонстрируют высокую эффективность, что позволяет укрепить их позицию в качестве компонентов 1-й линии терапии многих кардиоваскулярных заболеваний. Высокая антигипертензивная активность и благоприятный профиль безопасности азилсартана медоксомила могут обеспечить лучшую приверженность пациентов к долгосрочной терапии и оптимальный контроль АД у пациентов.

    Сведения о компании Такеда
    История развития компании, насчитывающая более 230 лет успешной деятельности. Такеда была основана в 1781г., стала корпорацией в 1925г. Относительно недавно география присутствия Takeda, в основном, ограничивалась фармацевтическими рынками Японии и США, и только благодаря синергии удалось выйти за существующие рамки. В настоящее время компания Такеда является крупнейшим фармпроизводителем в Азии и Японии, входит в Топ-15 фармкомпаний мира. Ее штат насчитывает более 19 тыс. человек в около 90 странах. Компания разрабатывает и производит лекарственные препараты для лечения метаболических расстройств, воспалительных процессов, заболеваний в области кардиологии, гастроэнтерологии, неврологии, а также онкологии.

    Использованные источники: medi.ru

    Статьи по теме